核磁片段筛选发现调控蛋白质动态修饰的化学探针

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蛋白质的乙酰化、甲基化等化学修饰特异性的调控了细胞命运,这一调控网络的关键节点的紊乱,与癌症、神经退行性疾病等密切关联.这些修饰蕴含了具有一定可药性的蛋白-蛋白作用热点区域,因此小分子调控蛋白质翻译后修饰已经成为药物发现的前沿热点.核磁片段筛选是发掘新型靶点的化学探针的有力有段，但面临着靶点动态特性以及苗头化合物到先导化合物发现过程中复合物结构获取困难等挑战。我们通过核磁片段筛选，发掘了一系列靶向蛋白质动态修饰的新型抑制剂1，有趣的是PHF20L1的Tudor1结构域的自由态结构采用了闭合构象，核磁弛豫弥散和分子动力学模拟表明PHF20L1Tudor1还存在一个低丰度构象，复合物结构研究表明PHF20L1Tudor1利用这个低丰度构象来识别各类配基，不论是共溶剂，甲基化修饰的DNMT1，还是片段筛选发现的抑制剂。PHF20L1的构象选择机制将它从不可药的靶点变为可药的靶点(图1)。
作者：阮科
作者单位：合肥微尺度物质科学国家研究中心,"无膜细胞器与细胞动力学"教育部重点实验室,中国科学技术大学生命科学与医学部,合肥230027
母体文献：2021第二十一届全国波谱学学术会议论文集
会议名称：2021第二十一届全国波谱学学术会议  
会议时间：2021年11月11日
会议地点：浙江温州
主办单位：中国物理学会
语种：chi
分类号：
关键词：药物化学  蛋白质  动态修饰  化学探针  核磁片段筛选
在线出版日期：2022年5月27日
基金项目：
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2024-12-1 20:02 上传 核磁片段筛选发现调控蛋白质动态修饰的化学探针.pdf

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